PROTAC 技術的出現及在學術界、工業(yè)界的持續(xù)探索，為小分子新藥研發(fā)打開了新的開發(fā)路徑，它使靶點從“不可成藥性”變成“可成藥性”的屬性，受到了廣泛的關注。特別是 2021 年之后，PROTAC 技術進入了蓬勃發(fā)展的階段，越來越多的候選分子進入臨床開發(fā)階段，然而，隨之而來的是發(fā)現這些分子普遍口服生物利用度低，成藥性成疑。藥欣生物創(chuàng)始人王澤人博士受邀請，從物理藥劑學的角度，和大家探討 PROTAC 分子的制劑開發(fā)面臨的挑戰(zhàn)，以及提高口服生物利用度的策略，介紹藥欣生物建立的差異化解決方案。

王澤人，美國猶他大學物理藥學博士，師從物理藥學鼻祖William Higuchi 教授?，F任深圳市藥欣?物科技有限公司董事長及首席科學官，全面負責公司科學發(fā)展策略和專業(yè)技術管理。王澤人博士曾任勃林格殷格翰制劑部代理副總裁，領導了多個重磅級新藥的處?工藝開發(fā)。王澤人博士專注于難溶性藥物的口服制劑開發(fā)，在口服固體制劑（片劑、硬膠囊劑及軟膠囊劑）、口服液體制劑（溶液劑及混懸劑）、控釋技術和注射劑（凍干粉針）等劑型開發(fā)領域積累了豐富經驗。帶領團隊開發(fā)多項制劑新技術，涵蓋自乳化藥物遞釋系統(tǒng)技術（Self-Emulsify Drug Delivery System, SEDDS）、膠囊劑灌裝技術（包括軟膠囊及硬膠囊）、固體分散體制劑技術（包括噴霧干燥和熱熔擠出技術）及納米研磨技術。已發(fā)表同行評議論文和專利 30 余篇及多篇海報展示。

PROTAC 技術現在是新藥研發(fā)的熱點，

藥欣生物基于怎樣的考慮，

也切入該領域的研發(fā)工作

王博士：

PROTAC是一種全新的小分子化學藥的結構設計理念和技術，它在“靶點 to 新分子” 這一階段提供了全新的思路，基于該理念設計出的新分子在臨床前研究中顯示了非常靚麗的數據和結果，具有極大的臨床治療潛力。目前以 Arvinas 為代表的新銳公司正逐步將自家的 PROTAC 候選分子推進到了臨床階段，并取得了不錯的結果，我們非常希望這一技術能造福臨床患者。

雖然 PROTAC 在“靶點 to 新分子”階段取得了不錯的成績，但是在隨后的“新分子 to 新藥”階段則面臨著無法突破的成藥性問題。難溶和口服生物利用度現在幾乎成為 PROTAC 行業(yè)公認的難點和瓶頸，不解決這兩個問題，可以說絕大多數 PROTAC 分子研究很難推進到臨床，導致前期研究工作付之東流。

藥欣生物還擁有非常系統(tǒng)的口服難溶制劑技術平臺 SpraySolTM。所以，我們在注意到PROTAC 面臨難溶和口服生物利用度低的成藥性瓶頸后，可以說很自然的切入對PROTAC 的研究。而且，目前國際上還沒有看到有較好的解決方案出現，我們的團隊經過深入分析和探索后認為，藥欣生物應該在這個領域有所作為。

您是如何看待 

PROTAC 分子的

難溶和口服生物利用度的問題？

王博士：

在 PROTAC 分子出現之前，其實難溶已經日益成為小分子開發(fā)面臨的難題了。有報道，已上市的口服新藥40%是難溶藥，而研發(fā)階段的新分子高達 90%的比例存在難溶問題。這其實都是基于靶點親和的新分子結構設計理念的結果。

我們知道，所謂的靶點其實是蛋白質的功能活性位點，這些活性位點大都是具有一定空間、高度疏水的空腔。一個好的候選分子應該具有一定大小的分子量和較高的脂溶性才能占據這個空腔，同時還需要一些極性基團通過共價或非共價的相互作用力與空腔內蛋白質殘基建立較強的親合性?？梢哉f，候選分子親合性越高，活性就越強，但是也越難溶。

我們可以看到自 2000 年以來，尤其是 2010 年以來，新獲批的難溶口服小分子顯著的提高。他們逐漸突破了傳統(tǒng)的 Lipinski 的“五規(guī)則”（Ro5）以及 Veber 的可旋轉鍵/極性表面區(qū)域的規(guī)則，表現為分子量大、熔點高、脂溶性強、可旋轉鍵多、極表面積大等。而 PROTAC 的分子結構實際上相當于基于 2 個靶點親合的分子的嵌合體，因而分子量、熔點、脂溶性、可旋轉鍵和極表面積都是成倍增加，從而導致難溶問題的難度是進一步加倍的增加。

從動力學角度來看，難溶會造成透膜擴散速率降低，而高分子量和不合理的結構設計會進一步造成 PROTAC 分子的透膜性降低。另外，很多文獻還報道 PROTAC 分子還存在的胃腸道中的不穩(wěn)定、外排、以及首過效應的影響，這些都是造成口服生物利用度低的因素。

綜合來看，PROTAC 分子可以說是典型的 BCS 分類 4 類分子，即極難溶難滲透，因而成藥性差。歷史上，這類藥物分子的開發(fā)可以說一直是新藥開發(fā)的禁忌之地，并沒有現成的或成熟的制劑技術來解決，因此這類分子大概率在開發(fā)早期就會被認為成藥性差而被拋棄。而現在，我們必須要正視和解決這類分子的成藥性問題。

難溶將會是 PROTAC 分子開發(fā)

非常挑戰(zhàn)的成藥性問題，

能詳細解釋一下

為什么難溶會造成成藥性問題？

以及，我們怎么理解成藥性？

王博士：

成藥性可以簡單的理解成前面講到的“新分子→新藥”的可行性。我們知道，任何一個新分子獲批成為藥物，必須經過系統(tǒng)的安全、有效和依從性的評估，以及良好的可重復和穩(wěn)定生產的工藝評估。為降低新藥發(fā)現到新藥開發(fā)失敗的風險和概率，在新分子發(fā)現的后期通常都會對所發(fā)現的新藥分子從上述評估的角度進行成藥性評估（Developability Assessment），而難溶可以說與這其中任何一個評估都息息相關。

從安全有效性角度而言，我們需要充分了解該藥物在體內的暴露量與療效和毒性之間的關系，了解其治療窗口，才能進行評價，進而未來指導臨床用藥。倘若藥物難溶難吸收，藥物在體內的血藥水平上不去，那么既無法知道治療效果，也無法評價安全劑量。這樣的話，這樣的分子在臨床前可能就死掉了，即便勉強上臨床，也幾乎無法進入到臨床 2 期。

從依從性角度而言，我們可以看到，已上市的難溶藥分子，普遍存在 2 個問題：一個是服用劑量大、藥片多，也就是常說的“pill burden”；另一個是飲食效應，也就是“food-effect”；Pill-burden 相信很多人都有感觸，一次吃藥要吃很多片或者很多粒，常見的 4 片起，6 片 8 片也不少見。假如需要吃多個藥的話，那真是一把藥，開玩笑的說，這是把藥當飯吃。對者來說，這其是個很大的負擔，尤其是老年人。

飲食效應，即高脂飲食條件下，體內口服吸收相比空腹而言有顯著的提高。這看起來似乎是個好事，但其實給臨床患者用藥帶來很大的不確定性。因為飲食習慣差異和文化差異，素食者和肉食者，食物中脂肪量差異是很大的。脂肪量不夠，則藥物吸收不足，從而降低治療效果。而脂肪量太過，則造成藥物吸收過大，又可能造成毒副作用。因此，治療期間倘若沒有控制好脂肪量，患者的血藥水平就波動很大，對治療的影響很大。由于難溶藥很多都是抗腫瘤藥，可以想象這對于腫瘤患者的負擔。晚期腫瘤患者往往胃腸就不太好，高脂飲食本身就是一種負擔，如果因為脂肪量攝取不足造成療效不佳，患者的生命都會有危險。所以現在中美的新藥研發(fā)指南都提到了鼓勵開發(fā)降低飲食效應的制劑。

說回到 PROTAC，我們看到包括 Arvinas 的 ARV -471 和 ARV-110 在內的臨床階段PROTAC 分子，其臨床試驗方案都采取的餐后給藥，以促進吸收。這在未來是必然會面對飲食效應的臨床問題。

從生產工藝角度而言，要解決難溶吸收問題，必然采取了特殊的制劑生產工藝，這將需要系統(tǒng)的工藝研究，能實現從實驗室→中試放大→注冊商業(yè)化生產驗證的全流程，這對于工藝本身，以及技術團隊、經驗 know-how、設備、輔料都有很高的要求。所以，綜合來看，解決難溶問題，才能提高新分子的成藥性。目前 PRTOAC 技術主要是化學家和生物學家們?yōu)橹鳎梢灶A見，制劑學家將在未來發(fā)揮關鍵性的作用。

目前國際上制藥界

有不少針對難溶問題的新技術報道

這些新技術是否解決了

口服生物利用度低的問題？

王博士：

前面我們分析過 PROTAC 的難溶和低口服吸收的問題，雖然目前國際上制藥界提出了不少針對難溶問題的制劑技術，這些技術對于在 90 年代和 00 年代開發(fā)的難溶藥確實有幫助，但是對于近 10 多年出現的難溶藥，特別是 PROTAC 分子，其所能解決的成藥性問題非常有限。這里，我們對這些技術逐一進行分析，為什么這些技術無法解決近期出現的難溶藥造成的成藥性問題。

（1）納米晶技術

納米晶技術是通過外力減少藥物晶體的粒徑擴大表面積，從而提高溶出速度，進而促進吸收的方法。這是一種比較通用的技術，雖然根據 Ostwald-Freundlich 方程，晶體的粒徑越小，其溶解度越大，似乎難溶藥都可以應用。但該方程所述的溶解度的提升是需要在粒徑達到 0.1 納米以下后才能體現，目前的納米晶技術最多只能達到幾十納米的粒徑，因而無法顯著提高溶解度。因此實際上這個技術只是解決動力學的問題，無法解決熱力學的問題，也就是說只能提高溶出速率，實際上對于近年來出現的難溶藥的吸收改善是非常有限的。而很顯然，PROTAC 分子就是平衡溶解度很低的分子，納米晶技術的幫助非常有限。

（2）脂質制劑技術

這類技術包括脂質輔料助溶、乳化或微乳化、膠束、以及脂質體技術。這些技術的主要特點是選擇合適的脂質輔料將藥物溶解形成高濃度的藥物濃度，當這些脂質分散在介質中，藥物分子可以高濃度接觸水系介質，迅速提高藥物在水溶液中的濃度。而微乳化、膠束和脂質體由于粒徑很小，表現出極大的表面積，也提高了藥物從脂質輔料到水系介質中的擴散速度。

該類技術最關鍵的就是需要有合適的脂質輔料來溶解藥物，但實際上近期的難溶藥的熔點都非常高（150 °C 以上），這些藥物因為有非常高的晶格能，無法在脂質輔料溶劑達到足夠的溶解度（比如，100 mg/mL），因而脂質制劑技術應用在這類難溶藥上難度很大。

（3）環(huán)糊精包合技術

眾所周知，環(huán)糊精增溶的原理是其大環(huán)脂溶性空腔的結構可容納脂溶性結構的分子。所以該技術需要先通過溶解藥物分子讓其脂質結構插入環(huán)糊精的大環(huán)空腔，另外，由于理論上其增溶基本是環(huán)糊精與藥物分子是等摩爾，所以，環(huán)糊精用量較大，而實際上一般環(huán)糊精用量是藥物的 5-10 倍。

目前，還沒有看到有環(huán)糊精與 PROTAC 包合親和的系統(tǒng)研究評估的報道，環(huán)糊精能否高效包合 PROTAC 分子還未知，而包合的工藝過程和大量環(huán)糊精的用量，對制劑開發(fā)也是非常大的挑戰(zhàn)。

（4）無定形固體分散體技術

無定形固體分散體技術的原理是通過破壞藥物晶體結構，讓藥物分子以無定形狀態(tài)制備固體制劑。無定形藥物在接觸水系介質后，會短時間以過飽和濃度存在，也就是“降落傘-彈簧效應”，進而提高擴散滲透能力，提高口服吸收。

因為一般情況下，無定形固體的過飽和濃度要顯著高于飽和溶解度。通過選擇合適的高分子抑晶劑，能顯著延長藥物在水系介質中的過飽和時間。

然而，非?？上В瑩覀兊难芯堪l(fā)現，近 10 年來的新難溶藥，包括 PROTAC 類分子，這類分子在水系介質中的過飽和濃度并不會因為無定形狀態(tài)有顯著提高，甚至跟飽和溶解度相差不大，因此現有的無定形技術對改善 PROTAC 分子的溶解度和口服吸收改善效果非常有限。

以上是從理論上的分析，從工藝角度而言，現有的無定形技術面臨的難題也很大。

根據不同的制備工藝，無定形固體分散體可以由熱融擠出和噴霧干燥兩種技術。熱融擠出工藝要求原料藥可以在 150 °C 左右熔融，從而與高分子輔料一起形成無定形固體分散體。這個技術在 90 年代和 00 年代非常流行，但是近 10 多年發(fā)現的難溶藥的原料藥的熔點都是遠遠超過 150 °C，大多超過 200 °C。因而熱融擠出技術無法發(fā)揮作用。

采用噴霧干燥技術制備無定形固體分散體的應用范圍較大，有很多成功案例。但是，噴霧干燥技術首先要求原料藥溶解在可以進行噴霧干燥的溶劑中（通常沸點在100 °C 以下），因為目前大多數難溶藥，特別是 PROTAC 藥物，在幾乎所有溶劑中都不溶，或者達不到足夠的溶解度，因而限制了噴霧干燥無定形固體分散體技術在這類難溶藥開發(fā)中的適用性。

另外，現有的無定形固體分散體技術眾所周知的技術缺陷，包括老化析晶、化學穩(wěn)定性，也進一步提高了該技術的開發(fā)難度。

口服難溶藥制劑平臺 SpraySol™在

 解決 PROTAC 分子的

口服生物利用度較低的問題時 

有什么優(yōu)勢？是否能在臨床得到應用？

王博士：

目前的口服難溶藥制劑平臺 SpraySol™已經在多個 PROTAC 分子的口服吸收實驗中取得了很好的結果，在犬試驗中，將個位數的口服絕對生物利用度提高到 30%以上，最高可達到 80%左右。SpraySol™ 技術在解決飲食效應的問題中也取得了很好的效果，可以顯著降低 PROTAC 分子的飲食效應，降低空腹或餐后用藥的體內吸收差異。

SpraySol ™技術是基于噴霧干燥的新一代無定形固體分散體技術，這項技術的核心特點就是噴霧干燥，和新一代無定形固體分散體技術。

之所以說新一代無定形固體分散體技術，是為了區(qū)分現有的無定形固體分散體技術，也就是前面分析過的內在缺陷：老化結晶，以及難溶藥（如 PROTAC）分子過飽和溶解度提升有限問題。

SpraySol™ 技術通過對化合物的參數分析，制定出適合的組合體系，創(chuàng)建對無定形化合物熱力學更穩(wěn)定的微環(huán)境，克服現有無定形固體分散體技術的不足，同時降低老化結晶的問題，進而有效提高體內的表觀釋放速率和溶解度。

SpraySol™ 的高技術門檻，在于 SpraySol™是完全不同于現有的無定形固體分散體技術，在于對處方設計中從熱力學角度構建有利的微環(huán)境，需要一定的物理藥劑學理論背景，而不是僅僅通過高通量的篩選實現。此外，由于處方設計不同于現有技術，對于后續(xù)的工藝優(yōu)化和放大生產帶來的更多的是 know-how 的經驗積累。

另外，我們的技術之所以選擇基于噴霧干燥也是針對 PROTAC 這類難溶藥分子的考慮。如前所述，PRORAC 分子熔點一般較高，從工藝并不適用熱熔擠出，而且，HME 在進行早期開發(fā)和工藝優(yōu)化時，消耗原料更高，這對 PROTAC 分子的早期制劑開發(fā)負擔是比較大的。相反，噴霧干燥在合適的溶劑的情況下對物料的要求要低的多，甚至低至 100mg 都可以進行，因此在早期探索研究時，優(yōu)勢更明顯。目前我們的SpraySoll™ 技術可拓展從早期探索到注冊生產全過程。圍繞該技術平臺的許多項目已經申請了多個 PCT 專利，進入多個國家。

在投入臨床的過程研究中，SpraySol™技術平臺已經在逐步完善管線產能問題，向商業(yè)化生產邁進。 目前依托SpraySol™技術平臺相關的產線中，HLK-1001 已經獲得 FDA 的認可，完成在美國的臨床研究，另一個項目已向 FDA 提交 IND。此外，還有多個高熔點高脂溶性的分子在推進，IIT 研究結果達到預期。

PROTAC 分子方面，我們已經對進入臨床的典型分子進行的處方改造，在動物體內得到了預期目標，可顯著提高生物利用度，降低飲食效應，還可進一步降低給藥劑量。目前已與國內外公司建立合作。

SpraySol™技術

如何助力 PROTAC 分子開發(fā)公司

造福更多患者呢？

王博士：

SpraySol™技術平臺創(chuàng)建后，為攻克難溶問題的過程提供了巨大幫助，相信這樣的高端制劑技術平臺可以通過商業(yè)化合作模式得到更好的應用，助力難溶性 NCE 分子的開發(fā)，造福臨床患者。