1.  試驗(yàn)藥物簡(jiǎn)介

抗PD-1抗體(programmed death 1)程序性死亡受體1，是一種重要的免疫抑制分子。本試驗(yàn)藥物是康方天成研發(fā)的AK105。

本試驗(yàn)的適應(yīng)癥是復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。

2.      試驗(yàn)?zāi)康?/p>

主要目的：評(píng)價(jià)AK105治療復(fù)發(fā)或難治經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的抗腫瘤活性，受試者安全性和耐受性

次要目的：評(píng)價(jià)AK105在復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)特征和受試者免疫原性

探索性目的：評(píng)價(jià)復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤中PD-L1的表達(dá)及其他潛在生物標(biāo)志物與AK105抗腫瘤活性的關(guān)系

3.       試驗(yàn)設(shè)計(jì)

試驗(yàn)分類：  安全性和有效性

試驗(yàn)分期：  其他

設(shè)計(jì)類型：  單臂試驗(yàn)

隨機(jī)化：       非隨機(jī)化

盲法：           開(kāi)放

試驗(yàn)范圍：  國(guó)內(nèi)試驗(yàn)

試驗(yàn)人數(shù)：    80人

4.       入選標(biāo)準(zhǔn)

1  簽署書(shū)面知情同意書(shū)。受試者必須按照主管部門(mén)和研究機(jī)構(gòu)的指南簽署IRB/IEC批準(zhǔn)的書(shū)面知情同意書(shū)并署上日期。知情同意書(shū)必須在進(jìn)行任何方案相關(guān)程序（不屬于受試者常規(guī)醫(yī)療的部分內(nèi)容）之前簽署。  受試者必須愿意而且能夠遵守日程表規(guī)定的訪視、治療方案、實(shí)驗(yàn)室檢查，及遵守研究的其他要求；

2  入組時(shí)年齡≥ 18歲；

3  東部腫瘤協(xié)作組織（ECOG）體能狀況評(píng)分為0 或 1；

4  預(yù)期生存期≥ 3個(gè)月；

5  經(jīng)組織病理學(xué)確診為cHL （組織病理學(xué)確診是根據(jù)入組前3年內(nèi)腫瘤組織病理標(biāo)本，如果超過(guò)3年需要在研究中心重新做活檢確診）；

6  受試者必須是復(fù)發(fā)（最近治療后確認(rèn)出現(xiàn)疾病進(jìn)展）或難治性（最近治療后未能獲得完全緩解或部分緩解）的cHL，并且符合且須符合下列任一標(biāo)準(zhǔn)： a）挽救化療后接受自體干細(xì)胞移植，之后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的受試者； b）對(duì)于未接受自體干細(xì)胞移植的受試者，則要求：第一線化療須為全身多藥聯(lián)合化療，后續(xù)化療要求至少有一線化療為全身多藥聯(lián)合化療。對(duì)于難治患者，指療程≥2周期未達(dá)到PR；或者療程≥4周期未達(dá)CR；如最佳療效或結(jié)束原因?yàn)镻D，則療程數(shù)不作要求。對(duì)于復(fù)發(fā)患者，復(fù)發(fā)前近期內(nèi)至少接受過(guò)二線化療；

7  必須至少有一個(gè)可測(cè)量病灶（根據(jù)Lugano 2014評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)定義）, 可測(cè)量病灶定義為：淋巴結(jié)病變?cè)贑T橫斷面影像中的最長(zhǎng)徑>1.5 cm；或結(jié)外病灶的最長(zhǎng)徑>1.0cm；并且FDG-PET陽(yáng)性病變；

8  通過(guò)以下要求確定良好的器官功能： a) 血液學(xué)（開(kāi)始研究治療前2周內(nèi)未輸血或持續(xù)生長(zhǎng)因子支持治療，由研究者判定）： i. 中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（ANC）≥ 1.0 ×109/L (1000/mm3)； ii. 血小板計(jì)數(shù)≥ 75 × 109/L (75,000/mm3)；iii. 在首次給藥前 2 周內(nèi)血紅蛋白≥ 8.0 g/dL。 b) 腎臟： i. 血清肌酐≤ 1.5 × ULN c) 肝臟： i. TBIL ≤ 1.5 × ULN；ii. AST 和 ALT ≤ 2.5× ULN。 d) 凝血： i. 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率和活化部分凝血活酶時(shí)間≤ 1.5 × ULN（除非受試者正在接受抗凝劑治療，并且在篩選時(shí)凝血參數(shù)（PT/INR和APTT）處在使用抗凝劑治療的預(yù)期范圍內(nèi)）；

9  有懷孕可能的婦女必須在首次用藥前7天內(nèi)進(jìn)行血清妊娠試驗(yàn)，且結(jié)果為陰性。如具有生育能力的女性受試者與未絕育的男性伴侶發(fā)生性行為，該受試者必須自篩選開(kāi)始采取可接受的避孕方法，且必須同意在研究藥物末次給藥后的 120 天內(nèi)持續(xù)使用這種避孕方法；關(guān)于在此時(shí)間點(diǎn)后是否停止避孕，應(yīng)與主治醫(yī)生討論。周期性禁欲、安全期避孕和體外射精是不可接受的避孕方法。 a) 有生育能力的女性是指未經(jīng)手術(shù)絕育（即雙側(cè)輸卵管結(jié)扎術(shù)、雙側(cè)卵巢切除術(shù)或全子宮切除術(shù)）或未絕經(jīng)的女性（絕經(jīng)的定義為無(wú)替代醫(yī)學(xué)原因的前提下 12 個(gè)月無(wú)月經(jīng)）。 b) 高效的避孕方法是指在持續(xù)正確使用情況下避孕失敗率很低（如每年低于 1%）的避孕方法。可接受的避孕方法如表 5所示。并非所有避孕方法均是高效的。除屏障避孕法（如男用避孕套加殺精劑）之外，女性受試者還必須單獨(dú)使用激素避孕法（如避孕藥），以確保不發(fā)生妊娠

10  如未絕育的男性受試者與具有生育能力的女性伴侶發(fā)生性行為，該受試者必須在接受研究藥物末次給藥后的第 1 天至第 120 天采取有效的避孕方法。強(qiáng)烈建議男性受試者的女性伴侶在整個(gè)研究期間同樣采用有效的避孕方法。高效避孕方法有屏障避孕法（男用避孕套   殺精劑  銅質(zhì) T 形宮內(nèi)節(jié)育器  釋放左炔諾孕酮的宮內(nèi)節(jié)育器（如曼月樂(lè)））激素避孕法（埋植劑  激素注射  結(jié)合避孕藥迷你避孕藥  避孕貼）。

5. 排除標(biāo)準(zhǔn)

1  結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型的霍奇金淋巴瘤或灰區(qū)淋巴瘤；

2  中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤侵犯；

3  在AK105首次給藥前4周內(nèi)參加過(guò)試驗(yàn)性藥物的研究或接受過(guò)研究治療或使用過(guò)試驗(yàn)性器械；

4  同時(shí)入組另一項(xiàng)臨床研究，除非其為一項(xiàng)觀察性（非干預(yù)性）臨床研究或干預(yù)性研究的隨訪期；

5  在 AK105 首次給藥前4周內(nèi)接受最后一次放療或最后一劑抗腫瘤治療（化療、靶向治療、免疫治療或腫瘤栓塞術(shù)等），AK105首次給藥前6周內(nèi)接受最后一劑亞硝基脲或絲裂霉素C治療；

6  既往接受過(guò)任何抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 CTLA-4 抗體，或任何其他針對(duì) T 細(xì)胞共刺激或檢查點(diǎn)途徑的抗體或藥物治療，例如 ICOS 或激動(dòng)劑（如 CD40、CD137、GITR、OX40 等）；

7  入組前5年內(nèi)患有其他活動(dòng)性惡性腫瘤。局部可治愈癌癥（表現(xiàn)為已治愈）除外，如基底或皮膚鱗狀細(xì)胞癌、淺表膀胱癌、宮頸或乳房原位癌；

8  患有活動(dòng)性、已知或疑似自身免疫性疾病，或既往2年內(nèi)的該病病史，以下除外：在近2年之內(nèi)不需系統(tǒng)治療的白癜風(fēng)、脫發(fā)、格雷夫氏病、銀屑病或濕疹，僅需要穩(wěn)定劑量的激素替代治療的甲狀腺功能減退（由自身免疫性甲狀腺炎引起的）以及僅需要穩(wěn)定劑量的胰島素替代治療的I型糖尿病，或所患疾病在無(wú)外部觸發(fā)因素的情況下不會(huì)復(fù)發(fā)；

9  活動(dòng)性或既往記錄的炎癥性腸?。ㄈ缈肆_恩病、潰瘍性結(jié)腸炎或慢性腹瀉）；

10  在AK105首次給藥前14天內(nèi)需要使用糖皮質(zhì)激素（> 10 mg/日潑尼松等效劑量）或其他免疫抑制藥物進(jìn)行全身治療的受試者。以下除外： a) 如果沒(méi)有活動(dòng)性自身免疫性疾病，允許使用吸入性或局部使用類固醇和劑量＞10mg/天潑尼松療效劑量的腎上腺皮質(zhì)激素治療。 b) 生理劑量的系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素的用量未超過(guò)10 mg/天潑尼松或等效劑量的其他糖皮質(zhì)激素。 c) 糖皮質(zhì)激素作為超敏反應(yīng)的預(yù)防用藥（如CT檢查前用藥）；

11  已知HIV檢測(cè)陽(yáng)性病史或已知患有AIDS病史；

12  已知原發(fā)性免疫缺陷病史；

13  已知患有活動(dòng)性肺結(jié)核；

14  已知異體器官移植史和異體造血干細(xì)胞移植史；

15  在AK105首次給藥前90天內(nèi)進(jìn)行過(guò)自體造血干細(xì)胞移植；

16  入組前6個(gè)月內(nèi)有胃腸道穿孔和/或瘺管的病史；

17  已知有間質(zhì)性肺病的病史；

18  未治療的慢性乙型肝炎患者或慢性乙型肝炎病毒（HBV）DNA超過(guò)500 IU/mL的HBV攜帶者、或活動(dòng)性的丙型肝炎患者應(yīng)排除。非活動(dòng)性HBsAg攜帶者，經(jīng)治療且穩(wěn)定的乙型肝炎患者（HBV DNA < 500IU/mL），以及已治愈的丙型肝炎患者可以入組。對(duì)于 HCV 抗體陽(yáng)性的受試者，僅在HCV RNA 檢測(cè)結(jié)果呈陰性的情況下，才有資格參與研究；

 19  在 AK105首次給藥前的 30 天內(nèi)（由研究者決定）進(jìn)行重大外科手術(shù)，或尚未從既往手術(shù)中完全恢復(fù)。允許進(jìn)行局部手術(shù)（如全身性端口的放置、芯針活檢和前列腺活檢），前提是該手術(shù)在研究治療藥物首次給藥時(shí)的至少 24 小時(shí)之前完成；

20  伴有未控制的需要反復(fù)引流的胸腔積液、心包積液，或腹水的受試者；

21  需接受全身治療的活動(dòng)性感染；

22  未得到控制的并發(fā)疾病，包括但不限于持續(xù)性或活動(dòng)性感染、癥狀性充血性心力衰竭（按照紐約心臟病協(xié)會(huì)功能分級(jí)確定的3或4級(jí)）、未得到控制的高血壓、不穩(wěn)定型心絞痛、心律失常、重度活動(dòng)性消化性潰瘍病或胃炎，或會(huì)限制受試者依從研究要求或損害受試者提供書(shū)面知情同意能力的精神疾病/社會(huì)狀況；

23  既往抗腫瘤治療毒性未緩解，定義為毒性未恢復(fù)至NCI CTCAE v4.03 0級(jí)或 1 級(jí)，或入選/排除標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的水平，但脫發(fā)除外。對(duì)于發(fā)生不可逆毒性且預(yù)期研究藥物給藥后不會(huì)加重的受試者（例如聽(tīng)力損失），在與醫(yī)學(xué)監(jiān)查員協(xié)商后，可能會(huì)被納入研究。對(duì)于患有≤ 2 級(jí)神經(jīng)病變的受試者，在與醫(yī)學(xué)監(jiān)查員協(xié)商后，將逐例評(píng)價(jià)；

24  在 AK105 首次給藥前的 30 天內(nèi)接種了活疫苗或減毒疫苗，或計(jì)劃在研究期間接種活疫苗或減毒疫苗；

25  已知對(duì)其他單克隆抗體產(chǎn)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)的病史；

26  已知對(duì) AK105 制劑的任何成分過(guò)敏；

27  妊娠期或哺乳期女性；

28  研究者認(rèn)為將干擾研究藥物的評(píng)價(jià)或受試者安全性或研究結(jié)果解析的任何狀況。

6.       醫(yī)院和研究者信息

本試驗(yàn)信息來(lái)自CFDA“藥物臨床試驗(yàn)登記與公示平臺(tái)”。